Debüteeris luuletustega ajakirjanduses 1967. aastal, alates 1978. aastast on avaldanud tosinkond luuleraamatut, neist kaks on valimikud.
Kirjutanud novelle ja kirjanduskriitikat ja romaane, mis käsitlevad ajaloolisfilosoofilisi teemasid.

2001. aastal Eesti kultuurkapitali aastapreemiaga pärjatud romaani „Ahasveeruse uni” (2001) valisid kriitikud Eesti Ekspressi küsitluses uue iseseisvusaja parimaks romaaniks, seda on nimetatud nii 20. sajandi viimaseks kui ka 21. sajandi esimeseks suureks eesti romaaniks.
2005 ilmus Arne Merilai koostatud pühendusteos „Päevad on laused. Ene Mihkelson”.

2006. aastal pälvis Mihkelson rahvusvahelise Herderi auhinna, mille väljaandmist toetas Hamburgis asuv Alfred Toepferi fond. Eestlastest on selle au osaliseks jõudnud saada veel Arvo Pärt, Jaan Kross ja Jaan Undusk, teistest tuntumatest nimedest poolakad Roman Ingarden, Zbigniew Herbert ja Andrzej Wajda, ungari luuletaja Sándor Csoóri ja tšehhi kirjanik Milan Kundera.

2015. aastal pälvis Mihkelson riikliku kultuuri elutööpreemia.