Edusammud rinnavähi vastu peetavas võitluses
2005. aasta mais toimus Ameerika kliinilise onkoloogia ühingu (ASCO) kokkutulek – maailma suurim vähiuurijate ja -ravijate kokkusaamine –, kus võis märgata rinnavähispetsialistide mõ-ningast elevust. Just sel aastal avaldati uuringutulemused, mis võivad märkimisväärselt muuta rinnavähki põdevate haigete ravi. Head uudised olid seotud nn sihitud ravimitega, s.t raviga, mis on suunatud konkreetsete geeniproduktide (valkude) ja muude kasvajarakkude kasvu mõjutavate faktorite vastu. Selle ravimeetodi aluseks on arusaam, et kõik rinnavähijuhud ei ole ühesugused.
Tegelikult on uurijad juba ammu täheldanud, et rinnavähk ei pruugi käituda eri inimestel ühtmoodi: osa naisi saab abi traditsioonilistest ravimeetoditest, osa mitte. Ometi on hakatud seda haigust molekulaarsel tasandil mõistma alles viimasel ajal ja saadud aru, et tegelikult on tegemist mitme eri haigusega.
Uus lähenemine võimaldab tulevikus leida igale patsiendile just temale sobiva ravi. Lootust lisab ka see, et edasised edusammud peaksid järgnema üha kiiremini, sest nüüdseks on areng juba alanud ja vahendid olemas.
Rinnavähidiagnoos mõjub patsiendile kahtlemata alati hirmutavalt, aga juba on võimalik ette kujutada aega, mil rinnast tüki leidmine või arsti sõnad “Teil on rinnavähk” ei tekita naistes enam sellist õudu nagu aastaid tagasi.
Suur osa 2005. aasta ASCO kokkusaamisel tekkinud elevust oli seotud trastuzumabiga – ravimiga, mis on mõeldud toimima liigselt HER2 (inimese epidermaalse kasvufaktori retseptor 2) nimelist valku tootvate rinnavähirakkude vastu. Patsiente, kelle rinnavähk toodab liigselt HER2-valku, nimetatakse HER2-positiivseteks ja nende haiguse prognoos on tavaliselt halb isegi keemiaravi rakendamisel. Umbes 25%-l kõigist rinnavähkidest ilmneb HER2 üleekspressioon.
Täpsem ravi tulekul
Ravim kiideti 1998. aastal heaks, kasutamaks seda neil HER2-positiivsetel naistel, kelle rinnavähk on juba organismis levinud (metastaseerunud). Ravim ei mõju küll igale patsiendile, kuid juhul, kui ta on tõhus, võivad tulemused olla väga head. Mõnel juhul on kasvaja täiesti kadunud. Ravimi edukuse tõttu kaugele arenenud vähi ravis alustati selle uuringuid ka värskelt (HER2-positiivse) rinnavähi diagnoosi saanud naistel. Kahe sellise uuringu tulemusi esitleti 2005. aasta ASCO kokkutuleku ühel sessioonil, mida mõned osalejad hiljem iseloomustasid kui “uuenduslikku ja ravitaktikat muutvat”. Bostoni Dana Farberi vähiinstituudis rinnavähi alal töötava arsti ja uurija dr Harold Bursteini väitel oli tegemist uuringutega, mille andmeid vaadates võib kohe öelda, et tulemus on ilmne ja haiged peaksid hakkama seda ravimit saama.
Tulemused näitasid, et ravimi lisamine standardsele keemiaravile vähendas rinnavähi taasteket 52%, kui võrrelda ainult keemiaravi saanud patsientidega. Uurijad ei tea küll veel, kas ravim toimib paremini manustatuna keemiaravi ajal või pärast seda. Aga pole mingit kahtlust, et see peaks olema kasutusel esimese rea ravimina ja mitte ainult metastaseerunud vähi korral. Üks seni vastamata küsimus on seotud südameprobleemidega, mis tekivad 3–4% naistest, kes tarvitavad ravimit koos kemoterapeutikumi adriamütsiiniga. Samas uuritakse võimalust, et ravim kombinatsioonis mõne teise kemoteraapiareÏiimiga võib olla vähiravis sama tõhus, aga mitte mõjutada südant.
Juba varem olid teised teadlased teatanud oma uuringust, kus ravimit kasutati HER2-positiivsetel naistel varajase rinnavähi korral. Nende tulemuste järgi osutus ravimi ja keemiaravi kombineeritud kasutamine enne kasvaja kirurgilist eemaldamist nii tõhusaks, et uuring katkestati, et ka kontrollrühma haiged võiksid sellisest kombineeritud ravist osa saada.
Teine julgustav uudis sama aasta ASCO kokkutulekult oli seotud ravimiga, mis on suunatud VEGF-i (vaskulaarne endoteeli kasvufaktor) vastu. See on aine, mda võib esineda suurtes kogustes mõnes agressiivses vähis. VEGF stimuleerib veresoonte kasvu, millega kasvaja end toidab. Ravim blokeerib aga VEGF-i sellise toime. Meetod, mida nimetatakse antiangiogeneesiks, baseerub Harvadi ülikooli arstiteaduskonna uurija dr Judah Folkmani töödel.
Trastuzumabi ja teiste suunatud ravimite edu on kiirendanud rinnavähi bioloogilise iseloomustamise ja selle informatsiooni ravis kasutamise alaseid uuringuid. Bostonis asuva Massachusettsi üldhaigla rinnavähiuuringute juhi dr Paul Grossi sõnul ei tulene iga uue avastusega kaasnev elevus üksnes sellest, kui palju konkreetne avastus ise rinnavähiga naisi aitab, vaid ka sellest, et ühele avastusele hingab kuklasse juba järgmine sellega konkureeriv ravim või täiendus, mis aitab ravi tulemuslikkust veelgi parandada.
Kes vajab kemoteraapiat?
Trastuzumabi edukus näitab, kui oluline on rinnavähi omaduste kohta rohkema informatsiooni saamine, tagamaks naistele parimat ravi vastavalt nende olukorrale.
Ravialaseid otsuseid on traditsiooniliselt kujundatud patoloogiauuringu põhjal, kus kasvajalise koe uurimine annab infot kasvaja suuruse, lümfisõlmede haaratuse, kasvaja teistesse kehapiirkondadesse levimise, kasvajakoes östrogeeni retseptori olemasolu (ÖR-positiivne/negatiivne) ja tänapäeval ka HER2 eks-pressiooni kohta. Kudesid uuritakse ka nn kasvaja agressiivsuse rakuliste märgiste suhtes.
On teada, et varase ÖR-positiivse, lümfisõlmi mitte haarava rinnavähi korral (moodustab enamiku kõigist rinnavähkidest) tuleks pärast esialgset kasvajavastast ravi jätkata hormoonteraapiaga, näiteks tamoksifeeniga. Enamikul sellistest naistest on ravi tulemuslik, aga umbes 25%-l kasvaja progresseerub. Varasemad uuringud on leidnud, et keemiaravi lisamine tamoksifeenile vähendab vähi tagasituleku riski veel 25% võrra. Probleem on aga selles, et 25% on vaid keskmine näitaja. Keegi ei tea ette, kes haigetest leiab lisatud keemiaravist abi ja kes mitte. Seetõttu saavad paljud naised, kellel on tegelikult väga väike kasvaja taastekke risk, keemiaravi – ravi, mida nad tegelikult ei vaja, aga mille tagajärjel langevad nende juuksed välja, tekib iiveldus, äärmine väsimus ja mõnikord ka tunnetusprobleemid.
Enter Oncotype DX on diagnostiline test, mis võib aidata ravivõimalusi täpsustada just selles varajase rinnavähiga haigete rühmas. Oncotype DX eraldab kasvajast võetud koeproovist geneetilise informatsiooni ja analüüsib seda 16 vähi taastekkega tugevasti seotud geeni suhtes. Tulemused esitatakse skaalal 0–100, mis korreleerub vähi taastekke tõenäosusega kümne aasta jooksul pärast diagnoosimist. Väikse skooriga naised saavad keemiaravist ilmselt vähe kasu, kui üldse. Samal ajal võivad suure skooriga kasvajad olla keemiaravile eriti tundlikud.
Veel on vara hinnata, kas testi kasutamine ka tegelikult ravi tulemuslikkust parandab. Onkoloogid on aga ühel nõul, et meetod, mis võimaldab lugeda naiste rinnavähi molekulaarset käekirja, peaks lisama raviotsustele kaalu ja tõenäoliselt aitama ka säästa rohkem naisi piinavast keemiaravist.
Hetkel on siiski ravi planeerimise aluseks põhjalik ja täpne patoloogiline uuring. Seetõttu on soovitatav ravida end suuremates kasvajate raviga tegelevates keskustes.
Aju keemiaravikahjustus
Aastaid on pälvinud teadlaste tähelepanu rinnavähivastast keemiaravi saavate naiste mälu- ja keskendumisprobleemid. Enamik infot, mida sellest aju keemiaravikahjustuseks kutsutavast kõr-valtoimest teatakse, pärineb patsientide endi vastakatest kirjeldustest ja mõnest uuringust, milles on täheldatud seost keemiaravi ja tähelepanuhäirete vahel. Nüüd on teadlased valgustanud seda seost põhjalikumalt.
Ehkki senised uuringud on üldiselt olnud väikese ulatusega ja laadilt varieeruvad, on kõigi nende puhul täheldatud, et osa keemiaravi saavaid naisi kogeb teatavaid, sageli tagasihoidlikult väljenduvaid tunnetushäireid. Probleemi all kannatavate naiste osa kõigub uuringuti dramaatilises ulatuses – 16–75%. Erilist huvi pakub ka häirete kestus ja see, kas neid on võinud esineda juba enne keemiaravikuuri algust.
Ühe väikese uuringu puhul, mida kajastati ajakirjas Cancer, tegid Houstonis paikneva M.D. Andersoni vähikeskuse uurijad neurofüsioloogilisi teste 18 naisega, kes pidid hakkama saama rinnavähivastast keemiaravi. (Peaaegu kõik olid eelnevalt teinud läbi vähi kirurgilise eemaldamise.) Keemiaravile eelnenud testiga mõõdeti naiste intelligentsust, mälu ja õppimisvõi-met. Kuuel naisel (33%) täheldati tunnetushäireid juba enne keemiaravikuuri algust. Kõiki uuringus osalenuid testiti uuesti kolm kuud pärast keemiaravi läbimist ja seejärel üheksa kuud hiljem. Kolm kuud pärast keemiaravi esines 11 patsiendil (61%) teatav tunnetusvõime vähenemine, samuti kurtsid nad töövõime vähenemist. Aasta pärast keemiaravi lõppu oli umbes poolte seisund paranenud, ülejäänutel püsis aga endine.
See uuring näitab, et keemiaravi võib tõepoolest mõjutada kognitiivseid funktsioone. Samas osutab see aga ka võimalusele, et vähk iseenesest – raske diagnoosi ning operatsiooniga kaasnev stress – võib samuti aidata tekitada tunnetusraskusi, mida keemiaravi hiljem veelgi võimendab. Hea uudis on see, et paljudel inimestel kaovad nimetatud nähud aasta pärast. Üks teine uuring, mis võrdles suures doosis, standardses doosis ja üldse mitte keemiaravi saavaid rinnavähipatsiente, leidis, et ehkki tunnetusprobleemid püsisid mõnel naisel kaks aastat (sõltumata doosi suurusest), ei täheldatud nelja aasta pärast gruppide vahel enam erinevust.
2005. aasta aprillis publitseerisid Briti teadlased sel teemal tehtud laiema uuringu tulemused. Nad võrdlesid 50 rinnavähi tõttu keemiaravi saava naise kognitiivset funktsiooni 43 terve kontrollisiku omaga. Mõlemat gruppi testiti enne keemiaravi algust. Kuus kuud hiljem tehtud kordustestis sai keemiaravikuuri läbi teinud grupp kõrgendatud tähelepanu ja keskendumist nõudvate ülesannete lahendamisel oluliselt halvemaid tulemusi kui kontrollgrupp.
Mida teha aju keemiaravikahjustusega?
Esialgu pole lubatud kasutusele võtta ühtegi keemiaravist põhjustatud ajukahjustuse vastast ravimeetodit, ehkki sellealane uurimistöö käib. Uuringud on näidanud, et deksmetüülfenidaat (aitab tähelepanuhäirete ja hüperaktiivsuse vastu) muudab naised, kes on saanud rinna- või munasarjavähi vastast keemiaravi, erksamaks ja parandab nende mälu.
Seni on parim aju keemiaravikahjustusega toimetuleku viis kasutada mälu abivahendeid. Tehke ülestähendusi kalendrisse või (elektroonilisse) märkmikku. Kasutage kleepribaga märkmepabereid, et pidada meeles ülesandeid ja sündmusi. Kui teil on raskusi mäletamisega, kuhu te jätsite oma võtmed, siis pange need alati samasse kohta ja visualiseerige endale see toiming. Andke oma sõpradele ja perele toimuvast teada, et nad saaksid sellega kohaneda, näiteks helistada teile, et tuletada meelde kohtumisi ja kokkuleppeid.
Aju keemiaravikahjustuse selgitamiseks on vaja teha veel palju uurimistööd. Sellepärast kaaluge võimalust osaleda sellealastes uuringutes, kui teile peaks sellist võimalust pakutama.
Uuendused aromataasi inhibiitorite vallas
Hormoonravi kuulub ÖR-positiivse rinnavähi standardsesse raviskeemi. 20 aastat on see tähendanud ravi tamoksifeeniga, mida on kasutatud ka rinnavähi profülaktikaks suure riskiga naistel. Tamoksifeeni efektiivsus aga kahaneb pärast viieaastast kasutamist. Samuti suurendab ta emakalimaskesta vähi, insuldi- ja tromboosiriski. See sundis teadlasi uurima aromataasi inhibiitoreid – uue klassi ravimeid, mis sekkuvad östrogeeni produktsiooni kehas.
Kolmele aromataasi inhibiitorile – anastrosoolile, letrosoolile ja eksemestaanile – on antud kasutusluba kaugelearenenud rinnavähi raviks. Nüüd kasutatakse neid ka varase rinnavähi raviks. Uuringud on näidanud, et postmenopausis naistel ennetavad nad tamoksifeenist tõhusamalt haiguse taasteket ja uue vähi kujunemist teises rinnas. Seetõttu ei saa tamoksifeeni juba viis aastat enam pidada kuldseks standardiks. Aromataasi inhibiitorid võivad samas põhjustada luude hõrenemist ja luude-lihaste valu ning mõned onkoloogid on mures, et see võib suurendada luumurdude tõenäosust. Aromataasi inhibiitoreid ei kasutata premenopausis naistel, sest need ei pärsi efektiivselt östrogeenide produktsiooni munasarjades.
Suur hulk uuringuid üritab leida tamoksifeeni ja aromataasi inhibiitorite parimat kasutusviisi. Ilmneb, et haigele on parem, kui alguses ravitakse teda kaks-kolm aastat tamoksifeeniga ja siis lülitutakse ümber aromataasi inhibiitorile, ehkki pole selge, kui kauaks. Dr Gossi sõnul on mõningaid tõendeid, et nende kahe ravimi toime võib olla sünergistlik. Tamoksifeen n-ö valmistab vähirakud ette ja aromataasi inhibiitor seejärel tapab nad. Käimas on veel palju uuringuid, selgitamaks välja aromataasi inhibiitorite erinevate dooside ja ravi kestuse mõju.
Tõlkis Tarvo Sillat
Lisainfot inglise keeles:
www.cancer.gov
www.hhs.gov/breastcancer
www.breastcancer.org
Kommentaar
Riina Kütner
PERH-i onkoloog-vanemarst
2005. aastal diagnoositi maailmas 11 miljonit uut vähijuhtu, neist 10,5% moodustasid rinnavähijuhud. Elanikkonna vananemise tõttu maailmas prognoositakse 2030. aastaks 27 miljonit uut vähijuhtu. Aastal 2005 elas maailmas 25 miljonit vähipatsienti, aastal 2030 arvatakse neid olevat 75 miljonit. Seega puudutab vähivastane võitlus järjest suuremat hulka inimesi kas otseselt või kaudselt. Kui varasematel aastatel võisime tõdeda oma mahajäämust arenenud riikidest ravivõimaluste osas, siis praeguseks on mitmes vähipaikmes, sealhulgas ka rinnavähi puhul, ravi kättesaadavus peaaegu võrdne arenenud riikidega. Uus raviliik – bioloogiline ravi, mis hõlmab mitmeid uusi toimemehhanisme – on kasutusel ka Eestis. Mõni preparaat nagu trastuzumab on igapäevases kasutuses kaugele arenenud HER2-positiivsete patsientide ravis ning viimastele maailmas avaldatud uuringutulemustele toetudes loodame haigekassa peatset heakskiitu ka varase rinnavähi järelravis kasutamiseks. Ka hormoonravi osas on meie patsientidel võimalik ravi saada maailmatasemel. Nimetatud aromataasi inhibiitoreid tasustab haigekassa, samuti aktsepteeriti hiljuti uue generatsiooni preparaadina östrogeenretseptoreid blokeeriv preparaat Faslodex. Mitmed uued bioloogilised preparaadid on siiski veel kliiniliste katsetuste järgus, nagu ka artiklis nimetatud uute veresoonte arengut takistav preparaat Avastin, samuti epidermaalse kasvufaktori retseptoreid blokeeriv lapatinib ning veel mitmed nn väikesed molekulid. Üldse on maailmas II–III faasi uuringutes umbes 400 kasvajavastast preparaati, rinnavähi parimat ravimeetodit püütakse selgitada umbes 80 käimasolevas uuringus. Osa neist ei täida ilmselt neile pandud lootusi või osutuvad kõrvaltoimed raskemaks kui arvatud. Uuringutes on võimalik osaleda ka meie patsientidel ja see annab neile võimaluse saada moodsaimat ravi.
Universaalset imeravimit ei ole siiani siiski leitud ja põhjusele viitab samuti artikkel. Kasvaja (eriti rinnavähk) on väga heterogeenne, st koosneb mitmest eri rakukloonist, mis omakorda alluvad ravimitele erinevalt. Samuti on kasvajarakkudel võime ravi käigus rakusiseseid signaalsüsteeme ellujäämise huvides ümber kohandada, mistõttu in vitro saavutatud efekt ei pruugi ravis korduda. Uute ravimite puhul on esialgu võimatu ennustada hilisemaid kõrvaltoimeid, mis võivad ilmneda alles massilisema kasutamise ja patsientide pikaajalise jälgimise käigus. Artiklis kirjeldatud keemiaravi toime mälule on ilmselt olemas, kuid praktikas ei ole see siiski väga väljendunud ja ravimisest saadav kasu ületab kindlasti võimaliku kahju. Konkreetset ravimit vajava patsiendi määramisel hakkavad lähitulevikus suurt rolli etendama kasvajakoe geneetilised testid. Praeguseks on selgunud juba 66 geeni, mille ületootmine või mutatsioon ennustab halba prognoosi. On välja töötatud masstootmiseks kasutatavad geenitestid, et täpsustada prognoosi ja sobivaimat ravi. Siiski ei ole Euroopas enimtunnustatud St. Galleni konverentsi konsensussoovitus neid veel rinnavähi järelravi otsuste tegemise rutiinmeetodiks kinnitanud. Tartu ülikooli geenitehnoloogia tudengitele on terendamas perspektiivikas tööpõld onkoloogiavallas. Samuti rõhutatakse peaaegu kõigil konverentsidel patoloogide suurt osatähtsust kasvaja iseloomu määramisel, nende töö täpsusest sõltub edasise ravi edukus. Kokkuvõtteks – loodame onkoloogiavallas ka edaspidi hoida eesliikujaid kui mitte käe-, siis vähemalt nägemisulatuses.
