McCain sai USA-s kõigepealt kuulsaks Vietnami sõjakangelasena. 1967. aastal tulistati tema pommituslennuk Hanoi kohal alla ja ta viibis 1973. aastani sõjavangis, kust ta sai piinamisest eluaegsed vigastused. Pärast erruminekut läks ta poliitikasse. Esiti pääses ta esindajatekotta, 1987. aastal senatisse, kuhu ta viis korda ülekaalukalt tagasi valiti.

2000. aastal üritas ta esimest korda presidendiks saada, kuid jäi vabariiklaste eelvalimistel George W. Bushile alla. Pärast Bushi valitsusaega seadis partei uueks presidendikandidaadiks McCaini. 2008. aasta valimised võitis siiski Barack Obama, kelle välispoliitikat, eriti Vene-suunalist poliitikat McCain üldiselt heaks ei kiitnud. 2015. aastal valiti ta senati relvajõudude komitee esimeheks.